联合国反罪恶组织探员米奇因一次行动失误，卫生拍档被杀而陷于自责之中，卫生其上司尼克为了挽回米奇的自信心，特别派遣美艳动人的特务莎比，与他一起调查名画午夜之眼的失窃案

面对危机，间玻沈炼决意带着兄弟、爱人离开京城，朝廷腐朽混乱，小人物的命运将何去何从？。此后三兄弟都面临着生命危险，璃门沈炼终于说出真相但为时已晚，与一川相好的医馆女子（叶青饰）和周妙彤都被牵连其中。

明崇祯皇帝登基，工方大太监魏忠贤（金世杰饰）及其阉党被锦衣卫倾巢覆灭。行动中三人遭到魏忠贤义女魏廷（朱丹饰）带队阻拦，卫生一场腥风血雨后魏忠贤尸首被带回，卫生卢剑星如愿以偿升官百户，本以为三人夙愿皆能实现，但没想到沈炼竟然隐瞒了一个天大的秘密，并且引起了大臣韩旷（赵立新饰）的怀疑。锦衣卫中以卢剑星（王千源饰）、间玻沈炼（张震饰）和靳一川（李东学饰）三结拜兄弟最为勇猛正直

电影以鹧鸪哨、璃门陈玉楼探秘瓶山半个世纪后的湘西为背景，璃门讲述了自龙岭迷窟回来后，胡八一为救身中剧毒的大金牙，带领摸金铁三角二入湘西瓶山，寻找江湖传说中消失已久的六翅蜈蚣，获取救命内丹的故事鬼手屡次现身阻挠二人的任务，工方陆澜决意杀掉鬼手为兄报仇，工方在生死枪战之际，却发现鬼手的真实身份竟是他死去的大哥，原来这一切，都是羲和堂的阴谋……。

江城传奇神枪手名为鬼手，卫生被保护江城安宁的羲和堂以叛徒之名追捕。

假扮鬼手的小混混陆澜被羲和堂第一女杀手冷枫掳走，间玻得知哥哥沈烈曾是羲和堂人，但被鬼手所杀，心生恨意。璃门栗子勉强答应。

工方白堂武提出克隆刘大明并植入记忆。科学家白堂武秘密研究克隆人，卫生却只能搞出没有灵魂的空壳，他意识到记忆交换技术是他最需要的

面对一系列的身体变异，间玻和黑衣人组织头目托尼接二连三的夺命追杀，间玻李清晨和刘曼妮这对欢喜冤家在逃亡的过程中逐渐开始变得彼此信任，而两人也联手揭开了一段不为人知的惊天大阴谋。年轻有为的珠宝设计师李清晨在一次公司季度珠宝设计中遇上海归设计师刘曼妮，璃门一个是典型的大男子主义，璃门一个是霸道的女权主义者，火花四溅针锋相对的两人在一次绑架案后被命运紧密地联系在一起。